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      重磅官宣 ▎核酸药物最新递送系统论文发布,开启RNAi治疗新时代

      近日,命码生物首席科学家团队在《Cell Research》发布最新论文---《In vivo self-assembled small RNAS as a new gegneration of RNAi therpeutics》,论文公开了最新研究发明:核酸药物递送系统---第三代体内自组装递送系统。命码生物科学家研究团队建立了新一代的siRNA递送及基因治疗技术,基于体内自组装外泌体siRNA的策略,实现siRNA从表达到装载再到递送的全体内自动化过程。

      该技术利用合成生物学设计理念,通过向小鼠静脉注射可表达siRNA和外泌体膜表面靶向肽段的合成生物学基因环路(以质粒DNA的形式),将小鼠的肝脏重构成可以产生和分泌siRNA的器官,继而利用机体自身的外泌体体内传输途径,实现siRNA在体内稳定、高效、安全的传输。


      第三代体内自组装递送系统为核酸药物研发提供了新技术和扎实的理论依据,是一项重要的伟大发明。该技术使用的合成生物学基因环路的本质是质粒,其设计、生产和应用均非常简单,有利于该技术的迅速推广和拓展,能极大促进RNAi治疗的发展,具有重大的临床转化价值。

      为了证明该策略的治疗价值,命码生物科学家团队在多种疾病相关的关键靶基因上进行验证,例如肺癌中的EGFR/KRAS基因,胶质母细胞瘤中的EGFR/TNC,以及肥胖症中的PTP1B。

      实验数据显示:

      1)静脉注射CMV-siR-EGFR能够显著减少原位肺癌模型中的肿瘤形成,延长小鼠寿命。静脉注射CMV-siR-KRAS同样。

      2)静脉注射CMV-RVG-siR-EGFR+TNC可将siRNA有效递送至小鼠大脑并抑制胶质母细胞瘤生长,并显著延长小鼠寿命。

      3)静脉注射CMV-RVG-siR-PTP1B,能够恢复肥胖小鼠模型的瘦素和胰岛素敏感性,减少肥胖并增加能量消耗。

      实验结果表明,该体内自组装siRNA策略能够有效沉默上述关键靶点,并对肺癌、胶质母细胞瘤、肥胖症等三种典型疾病产生显著治疗效果。


      第一代递送系统合成裸露的小干扰RNA(siRNA)或化学修饰的稳定siRNA,无法有效地穿过生物屏障并到达靶基因。第二代递送系统发明了各种递送载体(例如脂质纳米颗粒,阳离子聚合物和病毒)或共轭配体(例如三触角N-乙酰半乳糖胺(GalNAc))提高了体内siRNA递送的效率,但是副作用较大。

      对比第一代/第二代核酸药物递送系统,第三代体内自组装递送系统的优势非常显著,且具有以下特点:(1)利用宿主自己的器官分泌的外泌体为载体,完全解决了siRNA递送载体带来的免疫源性和毒性问题;(2)通过对基因环路的灵活编辑,可同时传输多个siRNA,对疾病进行多靶点打击;(3)特异性的靶向肽段可高效的将siRNA输送到特定的组织,克服血脑屏障等生物屏障的制约。(4)纳米级颗粒,易逃脱溶酶体系统的清除。

      第三代核酸药物递送系统集高效、无毒、设计灵活应于一体,是目前世界上最先进的研发技术,解决了核酸药物成药难题。

      第三代体内自组装递送系统在理论上可以治疗任何由基因表达异常导致的疾病。可广泛的运用于肿瘤、代谢类、抗感染类、精神/神经性疾病等治疗,如肺癌、胶质母细胞瘤,以及肥胖症等。

      第三代体内自组装递送系统克服了RNAi药物发展的主要障碍,能够精确调控基因表达,实现治疗目的。新技术的运用将加快核酸药物研发的发展进程,成为RNAi治疗领域的里程碑,开启基因治疗的新篇章。



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